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[Nino]

http://www.vivantinfo.com/numero8/maladies_tropicales.html

Vers des traitements de « source ouverte » contre les maladies tropicales


Vaccination infantile, Malipur Maternity Home,
Delhi, Inde
© OMS

En informatique, le modèle dit de « source ouverte » (open source) a montré sa pertinence pour la conception de nouveaux logiciels librement utilisables et modifiables, à l'image du système d'exploitation Linux. Selon plusieurs observateurs, la même logique collaborative pourrait s'appliquer utilement pour développer des médicaments contre les maladies négligées par l'industrie pharmaceutique. Pour Stephen Maurer et ses collègues, la convergence entre l'informatique et la biologie peut être exploitée via l'Internet pour organiser la recherche initiale et le développement de composés actifs contre les pathogènes tropicaux, en réduisant significativement les coûts.


Cet article est traduit de « Finding Cures for Tropical Diseases: Is Open Source an Answer? », PLoS Medicine 1 (3): e56, décembre 2004.
© 2004 S.M. Maurer et al., Creative Commons Attribution License.

Comme l'original, cette traduction peut être librement utilisée, distribuée et reproduite, à condition de citer sa source, Vivant, et l'article original.


Seul 1 % environ des nouveaux médicaments sortis des laboratoires sont destinés à lutter contre les maladies tropicales, telles que la maladie du sommeil, la dengue ou la leishmaniose [1]. Alors que les incitations à l'innovation liées au régime des brevets et les firmes pharmaceutiques commerciales ont fait de l'organisation occidentale de la santé un système envié de par le monde, ce modèle ne marche que si les firmes peuvent vendre suffisamment de produits brevetés pour couvrir leurs dépenses de recherche et de développement (R&D). Il échoue dans le monde en développement où peu de patients ont les moyens de payer les prix des médicaments correspondant à la protection par brevets.

On peut à juste titre affirmer que les gouvernements occidentaux pourraient résoudre ce problème en payant les institutions existantes afin qu'elles « mettent le paquet » sur les traitements contre les maladies tropicales. Mais malheureusement, il semble qu'il n'y ait pas assez de volonté politique pour que cela se produise. Quoi qu'il en soit, les subventions et les incitations à l'innovation n'ont jamais été conçues dans l'idée de lutter contre les maladies tropicales.

Deux principaux types de propositions ont été suggérés pour s'attaquer à l'absence de prise en charge des maladies tropicales. Le premier consiste à demander à des bailleurs de fonds – gouvernements et organismes de bienfaisance – de subventionner les achats des pays en développement à un prix garanti [2,3,4]. Selon le second, des organisations caritatives créeraient des firmes de capital-risque à but non lucratif, les « pharmas virtuelles », lesquelles chercheraient les candidats médicaments puis impulseraient le développement de nouveaux produits via des contrats avec des partenaires industriels.


Patient atteint de paludisme, en Éthiopie
© OMS

Nous discutons ici des limites de ces deux approches et en suggérons une troisième, appelée Initiative pour les maladies tropicales (Tropical Diseases Initiative, TDI), dont les données seront de « source ouverte » (open source). Nous l'envisageons comme un effort décentralisé et communautaire, reposant sur le Web, dans lequel les scientifiques des laboratoires, universités, instituts et sociétés privées pourraient travailler ensemble pour une cause commune.

Des données de « source ouverte », pourquoi ?

Derrière le fait de demander à des bailleurs de fonds de subventionner les achats des pays en développement à un prix garanti, se trouve l'idée que cela va consolider les prix des médicaments et restaurer l'incitation à développer de nouveaux produits [2,3,4]. En d'autres termes, c'est un moyen de résoudre le problème des brevets. Cependant, les subventions ont un gros travers : il est presque impossible de déterminer correctement quels montants elles doivent atteindre. En principe, la solution économiquement la plus efficace est de verser une subvention qui couvre exactement les frais de R&D attendus. Mais qu'est-ce que cela veut dire en réalité ? Les coûts de R&D sont très mal connus, et les estimations publiées font état d'un degré d'incertitude excédant 100 à 500 millions de dollars par médicament [5]. Fixez la subvention trop bas, et les firmes ne pourront pas couvrir leurs dépenses de R&D, et rien ne bougera ; fixez la trop haut, et les dépenses des bailleurs de fonds vont grimper en flèche. À ce jour, aucun sponsor n'a essayé de mettre en œuvre ces propositions.

Dans l'approche « pharmas virtuelles », les gouvernements et les associations caritatives financeraient des organisations en charge de l'identification et du soutien des recherches privées et académiques les plus prometteuses. C'est l'exemple de l'Institute for One World Health, une compagnie pharmaceutique à but non lucratif financée principalement par des sources privées et la Fondation Gates, et de l'Initiative Médicaments pour les maladies négligées (Drugs for Neglected Diseases Initiative, DNDi), une organisation du secteur public qui cherche à mobiliser des ressources de R&D afin de trouver des nouveaux médicaments contre les maladies négligées.


Quelles licences pour les produits découverts
par TDI ?

**Licence de type domaine public qui permet à tout un chacun d'utiliser l'information quel qu'en soit le but.
**Licences similaires à la licence de paternité des Creative Commons : chacun est libre d'utiliser l'information, y compris à des fins commerciales, à condition de citer le nom de l'auteur original.
**Licences telles que la Licence publique générale de GNU (General Public **License, GPL) : elle interdit aux utilisateurs de chercher à détenir des droits de propriété intellectuelle.
**Licences qui autorisent les sociétés commerciales à obtenir et exploiter des brevets hors des pays en développement. Elles permettraient à une pharma virtuelle d'étendre ses fonds propres de R&D en laissant ses partenaires industriels vendre les produits brevetés aux touristes, aux gouvernements et aux autres consommateurs du monde industrialisé.

Les pharmas virtuelles ont clairement commencé à porter leurs fruits, et sont à l'origine de la plupart des traitements candidats en développement contre les maladies tropicales. Par exemple, la DNDi possédait, en 2004, un portefeuille de neuf projets (quatorze en 2005), déployé sur toutes les phases du développement pharmaceutique, pour le traitement de la leishmaniose, de la maladie du sommeil, de la maladie de Chagas et du paludisme [6]. Mais les pharmas virtuelles font face à des problèmes non négligeables. Comme l'approche par subventions , elles doivent prévoir correctement les coûts de R&D du secteur privé. Il faut comprendre ce qu'un produit coûte pour négocier le meilleur prix possible ; faire une prévision inexacte reviendra cher. En outre, les pipelines des pharmas virtuelles s'assècheront sans un renforcement de la recherche d'amont. Or la recherche a été peu efficace dans son exploitation des avancées de la génomique [7]. Enfin, la recherche sur les maladies tropicales est tragiquement sous-financée. Cela signifie qu'une pharma virtuelle ne peut réussir sans un strict contrôle des coûts.

Nous croyons que l'initiative TDI, en tant que nouveau consortium communautaire, peut contribuer à résoudre ces difficultés. Qu'elle réussisse et elle contribuera à remplir le pipeline des pharmas virtuelles. De plus, TDI utilisera des licences de « source ouverte » (voir ci-contre) afin de garder ses découvertes librement accessibles aux chercheurs et – finalement – aux fabricants. Des licences de source ouverte bien pensées sont la clef pour contenir les coûts de R&D des pharmas virtuelles.

Nous escomptons que ce soient les participants de l'initiative TDI qui fassent le choix final de la licence, mais le principe directeur général devrait être d'utiliser toutes les licences qui permettront aux patients des pays en développement de tirer le maximum des travaux de l'initiative.

Comment ça marche ?

À ce jour, les méthodes « open source » ont peu débordé du monde des logiciels libres [8]. Cependant, l'informatique et la biologie par modélisation numérique (« biologie computationnelle ») convergent désormais. De même que les programmeurs écrivent des programmes correcteurs (patches) pour les bogues qu'ils rencontrent, les biologistes cherchent des protéines, les « cibles », et sélectionnent des molécules qui se lient à elles en affectant leur comportement de la manière voulue. Dans les deux cas, la recherche consiste à identifier et résoudre d'infimes problèmes cachés dans un « océan de code ».

À quoi ressemblerait une recherche de médicaments de source ouverte ? Comme dans le cas des projets collaboratifs ouverts sur les logiciels, nous proposons un site Web dans lequel des bénévoles utiliseront divers programmes informatiques, des bases de données, et du matériel informatique (voir la figure ci-dessous). Les « pages » du site accueilleront diverses tâches : chercher de nouvelles cibles protéiques, trouver des molécules capables d'attaquer ces cibles, mettre en ligne les données expérimentales de chimie et de biologie correspondantes. Les bénévoles pourront utiliser les forums et les systèmes d'échanges d'information pour annoncer des découvertes et débattre des futures directions de recherche. Avec le temps, les plus dévoués et les plus compétents d'entre eux deviendraient les dirigeants du programme.




Le modèle TDI de collaboration en ligne. © S.M. Maurer et al.

Voilà dix ans, un tel système n'aurait pas été possible. La différence, aujourd'hui, tient à l'abondance et à la variété des bases de données chimiques, biologiques et médicales, ainsi qu'à l'existence de nouveaux logiciels et d'ordinateurs très puissants. À l'aide des seuls outils informatiques, les chercheurs peuvent désormais identifier des cibles protéiques pleines de promesses et un petit nombre de composés susceptibles de donner des « têtes de série » (composés susceptibles d'être évalués en clinique). Par exemple, une protéine du virus qui cause le Syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS, ou pneumonie atypique) a été identifiée en 2003 comme similaire à des enzymes (les ARNm cap1-méthyltransférases) pour lesquelles on dispose d'inhibiteurs, en comparant in silico les protéines codées par le génome du virus à des protéines de structure connue [9]. Cette découverte fournit une nouvelle cible très importante en vue de la validation expérimentale et de l'optimisation d'un médicament.

Plus généralement, des projets tels que celui de la Tropical Disease Research Unit de l'université de Californie à San Francisco montrent que des ressources même relativement modestes en informatique, chimie et biologie, peuvent déboucher sur des composés qui valent la peine d'être évalués en clinique [10]. D'autant que l'accroissement de la puissance informatique et l'amélioration des outils de calcul va rendre ces méthodes encore plus efficaces à l'avenir.

Comme aujourd'hui, les pharmas virtuelles choisiront les meilleurs candidats médicaments. À une différence près : les médicaments de source ouverte ne pourront pas être brevetés dans les pays en développement. Cela n'empêchera aucunement les pharmas virtuelles de développer les résultats les plus encourageants. Surtout, TDI pourra stimuler leurs efforts car elle les aidera à contenir leurs coûts de recherche, de développement et de fabrication.

Comment contenir les coûts
TDI pourra contenir ces coûts de trois manières. D'abord, en demandant aux volontaires de donner bénévolement [/color]de leur temps (ainsi que toute découverte brevetable). Au lieu d'incitations financières, TDI leur offrira des gratifications non pécuniaires telles que la satisfaction de « l'idée accomplie », l'acquisition de nouveaux savoir-faire, une réputation professionnelle confortée, et la capacité de faire connaître ces qualifications aux employeurs potentiels. Les collaborations sur les logiciels ont montré que des incitations de ce type sont un bon moyen d'attirer et de motiver les programmeurs [11]. Elles devraient jouer aussi pour des biologistes, des chimistes et d'autres scientifiques.

En deuxième lieu, les brevets sont la cause de la difficulté à contenir les coûts de R&D qu'ont les projets visant à s'attaquer aux maladies négligées. Normalement, la société s'appuie sur la concurrence pour modérer les prix. Les brevets – en raison de leur conception – court-circuitent la concurrence en donnant à leurs détenteurs le droit légal d'empêcher d'autres personnes d'utiliser (ou même de développer) leur invention. TDI, à l'inverse, restaurerait la concurrence en rendant les candidats médicaments accessibles à tous ceux qui souhaiteraient les développer. Nous espérons que les bailleurs de fonds tireront parti de cet avantage en signant des contrats de développement avec celle des firmes qui fera l'enchère la plus basse. Une telle vente concurrentielle au plus offrant est un moyen puissant de contenir les coûts, et c'est aussi une bonne façon de développer des médicaments.


Armauer Hansen Research Institute (AHRI), Addis Abeba. Un médecin prélève un échantillon de tissu sur une lésion due à la leishmaniose chez un enfant.
© WHO/TDR/Andy Crump


En troisième lieu, l'absence de brevets continuera à maintenir les prix bas une fois les produits sur le marché. L'industrie du médicament générique illustre bien ce qui se passe lorsque les producteurs pharmaceutiques sont autorisés à se concurrencer. Et les prix des médicaments du marché américain perdent fréquemment deux tiers de leur valeur initiale quand les brevets expirent [12].


Les droits de propriété intellectuelle
Les universités et les entreprises laisseront-elles leurs personnels s'engager pour TDI ? N'insisteront-elles pas sur leurs droits de propriété intellectuelle ? La réponse concrète à cela est que des managers avisés se moquent de ces droits à moins d'être amenés à penser qu'ils en dégageront du profit. Cela explique que des services universitaires sophistiqués chargés de délivrer des licences se donnent rarement la peine d'interférer avec les projets de logiciels de source ouverte, qui ne sont pas commercialement valorisables [13]. La même logique s'appliquerait à la découverte de médicaments de source ouverte. Nous espérons que les firmes de sciences de la vie feront le même calcul.

Mais permettre à ses employés de participer à un projet comme TDI n'est qu'un début. Nous pensons que les universités et les firmes offriront aussi les données, les outils de recherche et les autres ressources nécessaires pour rendre TDI encore plus performant. La motivation, là encore, est qu'ils auront très peu à perdre. La valeur de leur propriété intellectuelle dépend presque entièrement des maladies qui frappent l'Europe et les États-Unis. Il ne leur coûtera donc quasiment rien de partager leurs informations avec les spécialistes des maladies tropicales. En fait, les compagnies pharmaceutiques pratiquent déjà cette forme d'échange [14]. Le défi principal de TDI sera de démontrer aux donateurs qu'un projet en source ouverte ne conduira pas ses participants à détourner les informations qui leur seront offertes vers le marché lucratif des maladies occidentales.

Enfin, le développement de médicaments hors du champ du brevet n'est pas nouveau pour les sociétés privées. Dans les années 1950, la fondation March of Dimes – une organisation de bénévoles à but non lucratif créée en 1938 sous l'impulsion du président Franklin Roosevelt afin de lutter contre la poliomyélite – a développé des vaccins anti-polio sans l'aide d'aucun brevet [15]. Elle a ensuite signé des contrats garantissant l'achat des vaccins à tout fabricant qui acceptait de développer des méthodes de production à l'échelle commerciale.

Cette incitation pouvait bien ne pas être conventionnelle, elle a fonctionné. Pourquoi d'ailleurs n'aurait-elle pas marché ? Les contrats avaient du sens du point de vue commercial : les profits qui en découlaient pouvaient certes être limités en comparaison des profits autorisés par des médicaments brevetés, mais tel était bien le risque. Cinquante ans après, les contrats de recherche tiennent encore la route. Les firmes de médicaments génériques, les compagnies pharmaceutiques des pays en développement, les sociétés de recherche sous contrat (Contract Research Organizations, CRO) et les entreprises de biotechnologie affirment toutes qu'elles considèreront les contrats permettant de développer des candidats médicaments en source ouverte (M. Spino, S. Sharma, F. Hijek et D. Francis, communications personnelles).


La punaise hématophage Rhodnius prolixus est l'un des insectes vecteurs du trypanosome (Trypanosoma cruzi) qui cause la maladie de Chagas. Elle transmet le parasite en déposant ses fèces à proximité du point de piqûre.
© WHO/TDR/Sinclair Stammers


Prochaines étapes
Jusqu'à présent, nous avons décrit une opération peu onéreuse axée principalement sur le Web. Mis à part le budget correspondant au temps de calcul nécessaire pour la modélisation, les dépenses seront peu ou prou les mêmes que celles des projets collaboratifs sur les logiciels. La partie « calcul partagé » sera coûteuse mais réalisable. Les biologistes d'aujourd'hui empruntent couramment des ressources aux ordinateurs des universités ou du temps de calcul sur leurs propres ordinateurs [16,17].

Cette approche centrée sur l'Internet sera donc un bon départ, mais pas une solution définitive. Car c'est lorsque la bioinformatique peut interagir avec la chimie et la biologie expérimentales qu'elle est la plus efficace. Néanmoins, une approche à petit budget est probablement suffisante pour générer de nouveaux résultats scientifiques, suggérer des idées pour des expériences de suivi, et pour rendre disponibles de nouveaux candidats médicaments sous des licences conçues en vue d'apporter un maximum de bénéfices au monde en développement.

En pratique, un effort de recherche pharmaceutique de source ouverte inclura probablement une partie expérimentale limitée. Beaucoup de chercheurs académiques contrôlent des ressources laissées à leur discrétion et, dans certains cas, des subventions pour des recherches sur les maladies tropicales. De plus, une bonne science génère ses propres fonds. Nous attendons donc des chercheurs expérimentalistes qu'ils transforment les pages du site Web en propositions de subvention.

Cela dit, les bénévoles de TDI seront plus productifs si des bailleurs de fonds les soutiennent. Des organisations de bienfaisance pourraient épauler l'exploration pharmaceutique de source ouverte en faisant de la recherche expérimentale en chimie et en biologie une priorité. Les sociétés privées pourraient aussi contribuer en apportant des fonds, du temps de laboratoire, ou des résultats inédits. Pour un coût dérisoire mais une haute valeur ajoutée, celles qui ont déjà expérimenté des directions de recherche particulières sans succès pourraient avertir TDI de ces impasses (R. Altman, communication personnelle).

Tentons l'expérience
La recherche pharmaceutique de source ouverte est donc à notre portée, c'est-à-dire qu'il n'existe pas d'obstacle scientifique ou économique à son essor. L'expérience des projets collaboratifs sur les logiciels met en lumière deux défis. Premièrement, le projet devra trouver et motiver des volontaires bénévoles. D'après ce que l'on sait des communautés de logiciels libres, nous estimons que la « masse critique » minimale requise pour TDI est d'une petite douzaine de membres actifs. Deuxièmement, des expérimentations limitées en chimie et en biologie seront nécessaires pour accroître les chances de succès. Des ressources de plusieurs centaines de milliers de dollars par an – majoritairement sous la forme de donations en nature de bases de données, d'accès aux laboratoires, de temps de calcul informatique – rendraient le processus bien plus efficace. Pour nos normes habituelles, ces deux défis paraissent pouvoir être relevés.

Les incertitudes sont avant tout scientifiques. Un effort bénévole fondé sur de la biologie in silico et de modestes expérimentations peut-il produire les candidats médicaments de haute qualité dont les pharmas virtuelles ont besoin ? Un programme réussi doit d'une part apporter une contribution significative aux avancées génomiques que la recherche sur les maladies tropicales exige pour aller de l'avant, d'autre part rendre disponibles les molécules candidates pour les développer et les produire sous licences de source ouverte. L'opération, globalement, paraît réalisable. La seule manière d'en être sûr est… d'en faire l'expérience – et nous vous invitons donc à nous rejoindre.

Stephen M. MAURER, Arti RAI, Andrej SALI
Stephen M. Maurer est juriste à la Goldman School of Public Policy, University of California, à Berkeley (Californie).
Mme Arti Rai est juriste à la School of Law, Duke University, à Durham (Caroline du Nord).
Andrej Sali est chercheur au Department of Biopharmaceutical Sciences, au Department of Pharmaceutical Chemistry et au California Institute for Quantitative Biomedical Research, University of California, à San Francisco.
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